求生之路游戏的故事发生在美国佐治亚州的沙瓦那，游戏中的灾难是由变种的狂犬病毒所引起，而游戏中的四名幸存者对这种病毒免疫。这种病毒是经体液传染的。游戏共有4个剧情(campaigns)，分别为：毫不留情(No Mercy)、死亡丧钟(Death Toll)、静寂时分(Dead Air)和血腥收获(Blood Harvest)。

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游戏背景：

每一个剧情都被分成五个章节。在前四个章节中，玩家必须和其它幸存者一起逃到下一个安全地点(安全屋)，而在最后一个章节中，幸存者必须死守一个据点直到救援来临。这些剧情都是线性任务(linear)，有固定的起点和终点，但当中会有好几条支路，以增加游戏的可玩性。每一条支路的长短、路上所遇到的敌人和得到的补给品的数量也不一样。