游戏叙述了发生在核爆当天(2077年10月23日)，主角一家被Vault-Tec(避难所科技)的工作人员送进了111号避难所。210年后，玩家作为避难所唯一的幸存者重返地表，并向着波士顿市区出发，展开冒险。