游戏主要有四位主要人物，其中就有分头Leon S. Kennedy和Chris Redfield。除此之外还有一位从未露过面的新主角。而当这三位主角的故事完结后，Ada Wong的篇章就开始了- 四位主角会在游戏中有交集，同时每名主角会有一名同伴随行，就像《生化危机：启示录》那样- 游戏的舞台横跨整个地球，其中中国也为一主要舞台，预告片中繁华的沦陷大都市其背景就是中国香港。