在这一作中的剧情中，ICA杀手组织遭遇了劫难，一个更强大的杀手组织正企图剿灭整个ICA，而整个ICA的成员也接连遇害。“代号47”在一次平常的任务中与ICA失去了联络，于是决定前往美国调查真相。